283亿美元收购背后：复方制剂起家，一路逆袭成罕见病巨头的Horizon
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电影《返老还童》又名《本杰明·巴顿奇事》，讲述了一出生便拥有80岁老人形象的本杰明·巴顿，在时间的推移中，不断变年轻，直至婴儿时期期间的奇妙故事经历。
而Horizon则是制药届里的《返老还童》，将药物的开发路径反过来，让公司先从商业化阶段做起，慢慢前移，往临床阶段，临床前阶段直到药物发现阶段迈进。
1. 初始印象
2. 背后故事
3. 结语
从注册监管路径来看，Horizon是从改良型新药做起的，包括复方制剂、迟释制剂、外用制剂、缓释制剂和雾化吸入制剂等。
从疾病领域来看，Horizon刚开始是集中在抗炎疼痛领域的，后面才转到罕见病领域，再到罕见的自免疾病领域。
从R＆D角度来看，Horizon只有一款复方制剂是自主研发的，其他所有药品都是通过M＆A或license in得来的。
从公司战略角度来看，Horizon一反常规的药物研发路径，这些常规路径是从药物发现阶段→临床前阶段→1期临床→2期临床→3期临床→上市申请→商业化一路走来的，而Horizon则是先从商业化阶段做起，慢慢地引进/收购晚期临床阶段候选产品，再物色早期临床阶段候选产品，接着到临床前阶段，最后到药物发现阶段。
Horizon的总裁/CEO/董事会主席Timothy P. Walbert对生物制药行业的热情，源于他大三的时候得知自己患有一种类似于类风湿性关节炎的自身免疫性疾病。
在寻求缓解自己病痛药物的同时，顺带从事相关的工作。
大学毕业后，Walbert先后在惠氏/默沙东/GD Searle任职销售，并一路成为GD Searle公司的董事、亚太地区、拉丁美洲和加拿大关节炎团队负责人，塞来昔布北美地区的负责人。
塞来昔布正是治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等风湿病的常用药，这是一种能够缓解Walbert病痛的药物。
哪怕常年服用这么一款经典有效的药物，Walbert依旧得经常忍受着疼痛和炎症，塞来昔布似乎不怎么管用？
在“确诊”类似于类风湿性关节炎后的10年以来，Walbert在100多位医生之间来回穿梭，去寻求塞来昔布不怎么管用的原因，然而医生更多的回复仅是“这是一个有趣的病例”，医生无能为力的同时也让Walbert感到十分无助。
终于，Walbert被确诊了，同时身患两种罕见的自免疾病，一种类似于类风湿性关节炎，还有一种未曾透露。
那么下一站，就该寻求能够治疗自免疾病的相关药物了。
2001年开始，Walbert转战Abbott/艾伯维，任职全球心血管战略部门副总裁，免疫学部门副总裁兼总经理，领导修美乐的全球开发和商业化。
修美乐作为一款治疗相关自免疾病的药物，Walbert很可能是其商业化后的第一位患者，从2003年1月开始服用，至今也在服用着，每天依靠这些非甾体抗炎药和修美乐等才能维持正常工作状态。
当时修美乐刚上市的时候，市场预期一般，推出10年后的销售峰值可能为7.5亿美元，最终结果却大大地打破人们的固有看法。
同样的故事，近20年后依旧重演着。
2020年1月， FDA批准了第一个且唯一一个的治疗罕见的甲状腺眼病的TEPEZZA，当年5月份公司给的全年净销售额指引为2亿美元，然而当年的销售额达到8.2亿美元，第二年更是达到了16.6亿美元。
无论是修美乐还是TEPEZZA，它们都确确实实地改变了许多患者的生活，这里面涉及罕见病，罕见病患者对有效药物的需求所形成的潜在市场，在有效药物获批之前，人们是根本无法预测的。
一个简单的问题，甲状腺眼病，该去看内分泌科还是眼科？
一些停留在理论上的调研报告，也的确建议甲状腺眼病患者首先挂内分泌科，毕竟病因源自甲状腺。但是等Horizon去做市场调研时，才发现治疗这些患者的医生群体组成里，有25000名为眼科医生，5000名为内分泌科医生。
因为眼科医生比内分泌科医生，更能够理解患者的真实体验。哪怕像干眼症这样看似微不足道的症状，却能真正影响一个人的生活。患者更乐意去跟了解自己的医生打交道。为此，Horizon将注意力转移到眼科医生里。
罕见病患者，因为无助，渴望被了解，所以批准的优秀药物，往往都会出人意料的重磅。
7000种罕见病里，大约只获批了350种药物，仅占5%，还有剩下的95%等着药企们去挖掘。
没有其他人比Walbert这个患者本身更了解罕见病药物的价值，更何况他的儿子也和他一样，身患两种罕见的自免疾病，注定Walbert一辈子都会致力于罕见病药物的开发。
罕见病药物的极高开发门槛与销售出身对财务敏感的他之间的矛盾，造就了Horizon这么一种“曲线救国式”的制药商业模式，让其一路逆袭成为罕见病领域的大药企。
这个模式就是先从自身十分熟悉的商业化抗炎止痛药起家，带来一定现金流，然后再收购商业化的孤儿药切入到罕见病领域，最后再往前移，收购处于临床阶段或临床前阶段的罕见病候选药物。
2005年从艾伯维/Abbott离开的Walbert，接下来的几年里同时在几家公司任职，担任肿瘤药物公司NeoPharm的商业运营执行副总裁，担任肿瘤药物IDM Pharma总裁/CEO/董事（后被武田收购），这两家肿瘤公司的核心产品，也都是治疗罕见肿瘤的孤儿药。
直到2008年入职Horizon Pharma USA，Walbert近十几年来的传奇经历才正式开始。
Horizon是一家爱尔兰公司，具体成立年份难以确立，有的资料显示2005年，有的资料追溯到2004年，但美国公司成立于2008年这是比较确定的。
Walbert入职后的Horizon公司，这么多年来一直在重复干两件事，要钱（债务/股权融资）和买药（M＆A或license in）。
2009年，Nitec公司的改良型新药，强的松迟释口服片剂在欧洲获批了，商品名为LODOTRA。
2010年，Horizon将该公司收购了。
2011年，Horizon登陆纳斯纳克，筹的近5000万美元。该司成立伊始主攻的一款处于3期阶段的临床候选药物，目前资料显示，应该是这家公司这么多年来摆上台面的唯一一款自研产品。
这是一款改良型新药，为复方口服片剂，组成成分为布洛芬和法莫替丁，于2011年获FDA批准上市，商品名为DUEXIS。
2012年，在市场上筹集了大约1.918亿美元，用于偿还之前的部分债务，以及推动DUEXIS和LODOTRA/RAYOS（美国商品名）的商业化进程。
从银行上贷款了6000万美元，特定投资者认购股票筹集5080万美元，公开发行普通股筹集8100万美元。
2013年，从阿斯利康/Pozen公司引进了商业化品种VIMOVO，预付款为3500万美元，这是一款改良型新药，为复方口服片剂，组成成分为萘普生+埃索美拉唑。
为了达成此交易，和偿还公司部分债务，发行了价值1.5亿美元的可转换优先票据。
2014年，是Horizon里程碑的一年，首次切入罕见病领域。
收购了Vidara公司，获得了商业化品种ACTIMMUNE，是一款1999年FDA批准的1类新分子实体药物，为干扰素γ-1b，也是该司首款孤儿药，是FDA批准的唯一治疗CGD/SMO的药物。
Vidara公司的股份+现金对价为3.7亿美元，为了达成此交易，进行了3亿美元的过桥贷款。
同年，引进了Nuvo Research公司的商业化品种PENNSAID，这是一款非甾体抗炎药的外用制剂。一次性支付了4500万美元。
2015年，是Horizon资本运作充分展示的一年，这年在市场上筹的了大约22.752亿美元。
发行4亿可转换优先票据，用于公司运营。贷了9亿美元债务融资，用于收购Hyperion公司。公开发行股票获得4.752亿美元。发行优先票据，贷了4~5亿美元，用于偿还收购Hyperion公司时欠的债务。
这年通过11亿美元现金完成了对Hyperion公司的收购， 获得了2款商业化品种孤儿药，都是用于尿素循环障碍患者的慢病管理。其中BUPHENYL作为1类新分子实体药物于1996年获得FDA批准，成分为苯丁酸钠，RAVICTI作为2类新活性成分药物于2013年获得FDA批准，成分为苯丁酸甘油。
2016年，完成了对2家公司的收购，分别为Crealta和Raptor，以及从勃林格殷格翰里获得干扰素γ-1b剩余的全球权利。
收购Crealta公司为全现金收购，无需外部融资，价值为5.1亿美元，获得了痛风药物KRYSTEXXA，成分为聚乙二醇尿酸酶，为孤儿药，在当时是FDA批准的第一个且唯一一个治疗慢性痛风的药物。这款药成为Horizon唯二的年销售额超过5亿美元的药物之一。
从勃林格殷格翰那花了2500万欧元，获得了干扰素γ-1b美国、加拿大和日本之外的全球权利。
8亿美元收购了Raptro公司，为达成此交易贷款了6.75亿美元，获得了2款商业化的孤儿药，PROCYSBI和QUINSAIR。
PROCYSBI为酒石酸半胱胺的缓释胶囊，用于治疗肾病性胱氨酸病。QUINSAIR为左氧氟沙星的雾化吸入剂，用于治疗CF患者中的铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染。是第一个在加拿大和欧盟地区获批此适应症的氟喹诺酮吸入抗生素。
此后发行3.75亿美元的优先票据，用于偿还收购Raptor时欠的债务。
2017年，Horizon收并购的战略前移，首次收购处于临床阶段的候选药物。
1.45亿美元预付款+3.25亿美元里程碑付款，收购了River公司，获得了抗IGF-1R抗体Teprotumumab，当时2期结果已发表在新英格兰杂志，3期临床也开始招募。
这一次1.45亿美元预付款的收购，竟然奠定了Horizon未来几百亿市值的基础。在后来这款药成为了第一个且唯一一个FDA批准的甲状腺眼病的药物。
2018年，Horizon收并购的战略再次前移，首次收购处于临床前阶段的候选药物。
预付款1200万美元，里程碑付款1.535亿美元，从阿斯利康/MedImmune获得了尿酸酶衍生物MEDI4945的许可。
2019年，Horizon收并购的战略再一度前移，首次收购处于发现阶段的候选药物。
和HemoShear Therapeutics在痛风领域建立独家药物发现合作。
同年通过公开发行普通股，筹集3.45亿美元，和非公开发行优先票据，筹集6亿美元，均用于偿还之前的债务。
2020年，Horizon首次赎回全部4亿美元的可转换优先票据。
这一年，通过公开发行普通股筹集了9.635亿美元，用于业务收购。
4500万美元预付款+里程碑付收购了Curzion公司，获得了处于2期阶段的LPAR1拮抗剂HZN-825，用于治疗IPF。
3000万美元预付款+1.6亿美元里程碑付款引进了Halozyme公司的皮下制剂技术，用于开发TEPEZZA的皮下给药剂型。
2021年，发生Horizon成立以来最大的一笔收购事件，价值高达30.5亿美元。
为了收购Viela，贷了13亿美元，获得了处于商业化阶段的抗CD19单抗UPLIZNA，是FDA批准的第一个且唯一一个用于治疗NMOSD的B细胞耗竭人源化单抗。还有其他几个处于临床阶段的候选管线。
同年和Arrowhead达成合作，开始切入RNAi领域，以4000万美元预付款+6.6亿美元里程碑付款引进了处于临床前阶段的ARO-XDH/HZN-457，用于治疗痛风。
还和Alpine Immune Sciences达成合作，为自身免疫和炎症性疾病开发基于蛋白质的新型疗法。付款了4000万美元+15.2亿美元里程碑付款（4个项目，每个3.81亿美元）。
2022年，Horizon首次宣布5亿美元股票回购计划。
这年引进了Q32 Bio公司处于临床2期的抗IL-7Rα 抗体ADX-914，用于治疗自免疾病。5500万美元+6.45亿里程碑付款。
年底的时候，Horizon被安进以283亿美元收购了，成为2022年最大的M＆A事件。
结语
至此，文章开头对Horizon的几大初始印象的背后原因，已经挖掘得比较清楚了。它既不是一家纯粹的改良型新药公司，也不是一家只会做抗炎止痛药物的公司，更也不是一家一开始就专注于罕见病药物的公司，所以将Horizon公司的成功归咎于以上这几点，是有偏颇的。
它其实是一家“万国造”公司，与其他“万国造”公司不一样的是，它之所以如此成功，在于Walbert这个人，在寻求缓解自己病痛药物的同时，顺带从事相关的工作。他人说着“何不食肉糜”的同时，他本身就是那位“不食肉糜的百姓”。
Horizon还有一点值得大家借鉴的，就是它屡屡能够以单薄的身姿，以各种方式筹集到巨额资金，拆东墙补西墙，以最大限度地高速推进公司业务进展。
参考文献
1.https://resources.istcoalition.org/tales-from-the-trenches-timothy-p.-walbert-of-horizon-pharma
2.https://www.investors.com/news/management/leaders-and-success/horizon-therapeutics-ceo-looking-for-cure-tim-walbert/
3.https://www.pharmavoice.com/news/2010-07-the-commanders-chiefs/616057/
4.https://www.mmm-online.com/home/channel/corporate/horizon-ceo-tim-walbert-knows-patients-because-he-is-one/
5.https://endpts.com/marketingrx-qa-horizon-ceo-tim-walbert-goes-from-c-suite-to-face-of-the-brand/
6.https://www.pharmavoice.com/news/2019-07-red-jacket-awards-timothy-walbert/612427/
7.https://www.bizjournals.com/sanfrancisco/news/2019/11/25/horizon-therapeutics-hznp-rare-disease.html
8.https://morningconsult.com/opinions/why-congress-must-reject-drug-pricing-proposals-that-are-dangerous-for-patients-like-me/
9.https://www.echemi.com/community/q-a-horizon-s-commercial-chief-keli-walbert-talks-tepezza-rare-disease-marketing-and-family-ties_mjart2206171384_42.html
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